Трансмиссивные губчатые энцефалопатии представляют собой медленные инфекции нервной системы. Губчатые энцефалопатии человека включают, по меньшей мере, четыре болезни: куру, болезнь Крейтцфельдта-Якоба (подразделяется на спорадическую, семейную, ятрогенную и новую или вариантную), синдром Герстманна—Штросслера—Шейнкера и фатальную бессонницу (семейную и еще более редкую спорадическую).
Губчатые энцефалопатии поражают также животных; самые известные заболевания этой группы — скрепи(наблюдается у овец), бычья губчатая энцефалопатия,или коровье бешенство(наблюдается у крупного скота), и хроническая изнуряющая болезнь(встречается у оленей и лосей в некоторых частях США и Канады). Клинические и морфологические проявления всех губчатых энцефалопатий сходны. Данные заболевания имеют очень продолжительный бессимптомный период (по меньшей мере, год), длятся несколько месяцев и более; видимые проявления болезни (хотя и не инфекционного характера) ограничиваются ЦНС. Наиболее заметным морфологическим проявлением всех трансмиссивных губчатых энцефалопатий служит выраженная губчатая дегенерация коры головного мозга.
Этиология
Все эти болезни передаются восприимчивым животным при введении тканей больных. Хотя возбудители размножаются в некоторых культурах клеток, они не достигают столь высоких титров, которые выявляются в тканях головного мозга, и не вызывают видимого цитопатического эффекта. Большинство исследований трансмиссивных губчатых энцефалопатий было выполнено in vivo, доказательством наличия возбудителя и его интактности служило появление у животного типичных неврологических расстройств. Введение восприимчивому животному небольшого количества возбудителей прионов через несколько месяцев приводило к накоплению в тканях больших количеств возбудителя с теми же физическими и биологическими свойствами. Возбудители трансмиссивных губчатых энцефалопатий чрезвычайно устойчивы к разнообразным химическим и физическим воздействиям, что нехарактерно для возбудителей других инфекций. Данное отличие, а также частичная чувствительность к веществам, разрушающим белки, и постоянная связь с аномальным белком амилоида привели к созданию гипотезы, согласно которой возбудители, вероятно, меньше вирусов по размерам, состоят из белков, лишены нуклеиновых кислот.
В 1982 г. С. Б. Прузинер предложил для подобных возбудителей термин «прион» (от proteinaceous infectious agent — белковая инфекционная частица). Прионовая гипотеза в своей наиболее современной форме предполагает, что молекулярный механизм, с помощью которого распространяется специфическая для возбудителя информация, заключается в самореплицирующихся изменениях пространственной структуры белков организма хозяина, которые связаны с переходом от структуры с множеством а-спиралей в первоначальной конформации, чувствительной к протеазам, к структуре, богатой Р-складчатыми слоями, устойчивой к протеазам и обладающей инфекционностью. Чтобы объяснить некоторые находки, не укладывающиеся в данную гипотезу, предположили существование второго белка («белка X»), который кодируется организмом хозяина и участвует в трансформации.
Прионную гипотезу признали большинство ученых, и в 1997 г. Прузинер был награжден Нобелевской премией. Но не все согласны, поскольку теория базируется на постулированном геномоподобном кодирующем механизме, основанном на различиях в пространственной структуре белка, что не было удовлетворительно объяснено на молекулярном уровне. Однако данной гипотезой до сих пор объясняют выявление множества биологических штаммов прионов, хотя были обнаружены специфичные для каждого штамма различия в аномальных формах прионного белка (РгР) и было предположено, что они являются молекулярной основой кодирования. Она не способна объяснить, почему чистый РгР, без примеси ДНК незараженного организма не может служить переносчиком типичной губчатой энцефалопатии, вызываемой последовательно саморазмножающимся возбудителем. Если в конце концов будет доказано, что возбудители состоят только из белка, без какой-либо нуклеиновой кислоты, тогда термин «прион» и в самом деле будет соответствующим. Если же будет доказано, что возбудители содержат малые геномы из нуклеиновой кислоты, тогда, возможно, их лучше считать атипичными вирусами (для них предложен термин «вирино»). Пока реальная молекулярная структура возбудителей инфекционных губчатых энцефалопатий, наличие или отсутствие нуклеиновой кислоты не будут точно установлены, представляется, что менее спорным будет по-прежнему называть их возбудителями трансмиссивных губчатых энцефалопатий.
Первое доказательство того, что губчатые энцефалопатии связаны с аномальными белками, было морфологическим: в экстрактах тканей различных больных и животных с губчатыми энцефалопатиями были выявлены скрепи-ассоциированные фибриллы (SAF), которые отсутствовали в нормальных тканях. Скрепи-ассоциированные фибриллы похожи на фибриллы амилоида, которые накапливаются в головном мозге при болезни Альцгеймера. Было доказано, что компонентом скрепи-ассоциированных фибрилл служит группа антигенно родственных, устойчивых к протеазам белков, ныне обозначаемых как PrP-st (scrapie-typeprion protein— прионный белок типа скрепи) или PrP-res (protease-resistantprion protein — прионный белок, устойчивый к протеазам).Также было доказано, что данные белки присутствуют в амилоидных бляшках, обнаруженных в головном мозге людей и животных, умерших от трансмиссивных губчатых энцефалопатий.
Не совсем ясно, что собой представляют аномальные РгР: завершенные инфекционные частицы, служащие возбудителями энцефалопатий, или компонент данных частиц, или просто патологический белок макроорганизма, который обычно не удается отделить от настоящего инфекционного начала современными методами. Демонстрация того, что РгР кодируется нормальными генами макроорганизма, свидетельствует в пользу последнего предположения. Однако результаты нескольких исследований доказывают, что специфическая для возбудителя патологическая информация может передаваться и воспроизводиться посредством различных конформаций белка с той же первичной аминокислотной последовательностью в отсутствие специфичной для возбудителя нуклеиновой кислоты. Каково бы ни было отношение РгР к действительным инфекционным частицам трансмиссивных губчатых энцефалопатий, ясно, что РгР играет центральную роль в инфекции, поскольку нормальный прионный белок должен экспрессироваться у мышеи, если он необходим для приобретения губчатой энцефалопатии или для поддержания репликации возбудителей.
РгР представляют собой гликопротеиды; устойчивые к протеазам РгР обладают физическими свойствами белков амилоида. РгР нескольких видов животных очень близки по своим аминокислотным последовательностям и антигенности, однако структура их не идентична. Первичная структура РгР кодируется макроорганизмом, и на нее не влияет источник инфекционного начала, которое провоцирует его формирование. Функция распространенного повсеместно белка-предшественника РгР, чувствительного к протеазам, в нормальных клетках неизвестна; он связывает медь, может играть некую роль в нормальной синаптической передаче, но не является необходимым для жизни или относительно нормальной функции ЦНС. Как уже отмечалось, экспрессия РгР несомненно нужна как для развития скрепи, так и для размножения возбудителя у мышей. Степень гомологии аминокислотных последовательностей между РгР, принадлежащим различным видам животных, может соотноситься с видовым барьером, от которого зависит восприимчивость животных одного вида к инфекции, вызванной возбудителем трансмиссивной губчатой энцефалопатии, адаптированного к размножению у других видов.
Попытки найти в тканях головного мозга человека и животных, умерших от трансмиссивных губчатых энцефалопатий, частицы, которые напоминали бы вирусы или вирусоподобных возбудителей, в целом были безуспешными. В тонких срезах инфицированных тканей головного мозга были обнаружены особые тубуловезикулы, однако не последовало доказательства, что данные структуры связаны с инфекционностью.
Было заявлено, что в основе еще двух заболеваний человека — семейной болезни Альцгеймера взрослых и болезни Альперса детей младшего возраста — могут лежать инфекции, возбудители которых сходны с возбудителями губчатых энцефалопатий. Болезнь Альперса проявляется эпилептическими припадками, гемиатрофией и губчатым состоянием серого вещества головного мозга. Попытки подтвердить упомянутые заявления успеха не имели.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.