Болезнь Шагаса

Болезнь Шагаса (американский трипаносомоз) представляет собой зооноз, возбудителем которого служит паразитическое жгутиковое простейшее Try­panosoma cruzi, а переносчиками — кровососущие триатомовые, или поцелуйные, клопы.

Данное заболевание встречается исключительно в Западном полушарии. Впервые его описал Шагас в 1911 г. наблюдая за бразильским ребенком с лихорадкой, анемией и лимфаденопатией.

Этиология

Существует почти 20 видов трипаносом, но только 4 вида вызывают заболевания человека: Trypanosoma brucei rhodesiense и Trypanosoma brucei gambiense (возбудители сонной болезни), Trypanosoma cruzi (возбудитель болезни Шагаса) и Trypanosoma rangeli. Trypanosoma cruzi имеет три морфогенетических стадии разви­тия — амастиготы, трипомастиготы и эпимастиготы. Амасттиготы — это внутриклеточные формы, кото­рые находятся в тканях млекопитающих; амастиго­ты имеют сферическую форму и короткий жгутик, в тканях они образуют скопления овальной формы (псевдцисты). Трипомастиготы — внеклеточные неделящиеся веретенообразные формы длиной 20 мкм; они обладают крупным кинетопластом — комплексом митохондрий, содержащим ДНК, ко­торый при обычных методах окраски выглядит темным. Жгутик отходит от блефаропласта и тя­нется вдоль внешнего края ундулирующей мем­браны, достигая переднего края микроорганизма. Трипомастигот обнаруживают в крови; они отве­чают за передачу инфекции насекомым и распро­странение ее от клетки к клетке. Эпимастиготы находятся в средней кишке кровососущих насекомых Triatoma infestans, Rhodniusprolixus и Panstrongylusmegistus. Эпимастиготы размножаются в средней и прямой кишке членистоногих и в процессе дифференцировки превращаются в метациклические трипомастиготы. Метациклические трипомасти­готы — инфекционные для людей формы — попа­дают на кожу рядом с ранкой от укуса, когда на­секомое испражняется. Таким образом, инфекция возникает вследствие загрязнения, а не внедрения. Попав на поврежденную кожу или слизистые обо­лочки, трипомастиготы либо проникают внутрь клеток, либо фагоцитируются макрофагами. Они размножаются внутри клеток в форме амастиготов и, когда клетка погибает, попадают в кровоток. В кровотоке трипомастиготы циркулируют, пока не проникнут в другую клетку макроор­ганизма или не будут проглочены во время кровососания насекомым, завершая жизненный цикл.

Эпидемиология

Заболеваемость болезнью Ша­гаса высока в Мексике и Южной Америке, особен­но Бразилии, Аргентине, Уругвае, Чили и Венесуэ­ле. По подсчетам ВОЗ, болезнью Шагаса поражено почти 20 млн человек, в основном дети и молодежь. Данная трансмиссивная инфекция часто протекает бессимптомно и по сути неизлечима, сохраняется пожизненно. От болезни Ша­гаса ежегодно умирает 45 000-75 000 людей. При хронической инфекции клини­ческие проявления возникают в 30 % случаев. До сих пор неясно, как данному паразитическому про­стейшему удается ускользнуть от иммунной сис­темы, поскольку изменений антигенного состава у него не обнаружено.

Это по суще­ству зооноз, который может поддерживаться в при­родных условиях без участия человека. Возбудитель болезни Шагаса был выделен от многих видов животных (круп­ный лесной резервуар). Переносчики обнаружены в сельской, лесистой местности; они заражаются, питаясь кровью человека или животных, в которой циркулируют трипомастиготы. Люди заражаются, когда энзоотические очаги становятся открытыми для сельскохозяйственных или коммерческих це­лей. Когда естественный резервуар разрушается, переносчики переселяются в обжитые места и соз­дают цикл передачи инфекции животным и лю­дям.

Риск передачи инфекции людям зависит, в пер­вую очередь, от наличия резервуаров и перенос­чиков, а также социально-экономического и об­разовательного уровня населения.

Риск возможной трансплацентарной передачи инфекции составляет 10,5 %. В результате разви­вается врожденная болезнь Шагаса, приводящая к преждевременным родам, внутриутробной гибели плода и плацентиту. Описаны случаи заражения при случайных уколах инфицированными иглами в лабораториях. О пи­щевом пути передачи не сообщалось. Хотя случаи заражения при грудном вскармливании встреча­ются очень редко, нелеченные женщины с острой инфекцией должны воздерживаться от кормления грудью.

Патогенез

Патогенез хронической болезни Шагаса неизвестен, однако предполагаются два ме­ханизма:

• прямое разрушение тканей паразитом;
• развитие воспалительной реакции вследствие аллергии на антигены паразита, поглощенные клет­ками хозяина, или аутоиммунной реакции из-за на­личия у хозяина и паразита общих антигенов.

У трипаносом отмечается селективный паразитизм в определенных тканях. Большинство штаммов — миотропные, они внедряются в гладко­мышечные клетки, поперечнополосатые мышечные волокна и кардиомиоциты. Иммунные механизмы, отвечающие за уни­чтожение паразита и невосприимчивость, изучены недостаточно. Несмотря на выраженный приобре­тенный иммунитет, эрадикации паразита не проис­ходит.

Симптомы

Болезнь может быть в острой и хронической форме. Острая болезнь Шагаса обычно бессимптомна или сопровождается небольшим повышением темпе­ратуры тела, недомоганием, отеком лица и лимфаденопатией. У грудных детей часто наблюдается местные признаки воспаления в месте входных ворот (шагома). Приблизительно у 50% об­ращение к врачу связано с симптомом Романьи (односторонний безболезненный отек век), конъ­юнктивитом и околоушным лимфаденитом. Боль­ные жалуются на утомляемость и головную боль. Лихорадка может длиться 4-5 нед. У детей до 2 лет системные проявления могут быть более тяжелы­ми и включать лимфаденопатию, гепатоспленомегалию и симптомы менингоэнцефалита. Острые проявления могут сопровождаться кореподобнои сыпью на коже. Описаны анемия, лимфоцитоз, ге­патит и тромбоцитопения.

Нередко в сердце, ЦНС, периферических нерв­ных ганглиях и ретикулоэндотелиальной системе создается высокая концентрация паразитов. Основ­ной объект поражения — сердце. Интенсивное заражение паразитами может привести к острому вос­палению и расширению всех четырех камер сердца, диффузный миокардит и воспаление проводящей системы ведут к фиброзу. При гистологическом исследовании обнаруживаются характерные псев­доцисты — внутриклеточные скопления амастигот.

Врожденная инфекция может приводить к са­мопроизвольному аборту или преждевременным родам. Тяжелая анемия, гепатоспленомегалия, желтуха и судороги у этих детей могут имитиро­вать врожденную ЦМВ-инфекцию, токсоплазмоз или гемолитическую болезнь новорожденных. При менингоэнцефалите трипаносомы можно обнаружить в СМЖ. Обычно через 8-12 нед. у ребенка насту­пает спонтанное улучшение и начинается неопреде­ленная фаза с пожизненной низкой паразитемией и образованием антител ко многим поверхностным антигенам трипаносом. Летальность составляет 5-10%, смерть наступает от сердечной недостаточности, вызванной острым миокардитом, или менингоэнцефалита. Дифференциальный диагноз острой болезни Шагаса проводят с малярией, шистосомозом, висцеральным лейшманиозом, бруцеллезом, брюшным тифом, а также инфекционным мононуклеозом.

При хронической болезни Шагаса клинических проявлений может и не быть. Самое частое прояв­ление хронической инфекции — кардиомиопатия, которая проявляется сердечной недостаточностью, аритмией и тромбоэмболией.

Поражение ЖКТ возникает у 8-10% больных и включает снижение числа нейронов в сплетениях Ауэрбаха и Мейсснера. Кроме того, имеются и преганглионарные нарушения, а также снижается чис­ло моторных нейронов в заднем ядре блуждающего нерва. Характерные проявления перечисленных расстройств — расширение пищевода и мегаколон. При мегаколоне часто обнаруживаются расшире­ние сигмовидной кишки, заворот толстой кишки и каловые камни. Разрушение ганглиев пищевода ведет к его патологическому расширению — масса пищевода может в 26 раз превышать нормальную, а вместимость увеличиваться до 2 л жидкости. Рас­ширение пищевода проявляется дисфагией, болью при глотании и кашлем. Средний и нижний отделы пищевода поражаются независимо друг от друга. Расширение пищевода может осложняться эзо­фагитом и раком пищевода. На фоне расширения пищевода чаще встречается аспирационная пнев­мония и туберкулез легких.

Могут возникнуть вегетативные расстройства и периферическая невропатия. Поражение ЦНС для болезни Шагаса нетипично. Гранулематозный энцефалит, развившийся при острой болезни Ша­гаса, как правило, заканчивается летально.

Лица с нарушениями иммунитета. Болезнь Шагаса при нарушениях иммунитета раз­вивается либо вследствие переливания крови от инфицированного донора, либо вследствие активации предшествующей инфекции на фоне им­муносупрессии. Аллотрансплантация может при­вести к крайне тяжелому течению болезни Шагаса.

Трансплантация сердца по поводу кардиомиопатии при болезни Шагаса приводила к реактивации ин­фекции, несмотря на профилактику и послеопера­ционное лечение бензнидазолом. ВИЧ-инфекция тоже вызывает реактивацию; у этих больных чаще поражается головной мозг, клиническая картина при этом может имитировать токсоплазменный энцефалит. Больным с нарушениями иммунитета и повышенным риском реактивации трипаносом пока­заны серологические исследования и тщательное наблюдение.

Диагностика

Важно собрать подробный анамнез, уделив особое внимание месту рожде­ния больного и его поездкам. В острую фазу диаг­ностическое значение имеет микроскопия свеже­приготовленной толстой капли крови, при которой видны подвижные трипаносомы, а также микро­скопия окрашенных по Гимзе мазков крови. Трипа­носомы есть в крови только в первые 6-12 нед. болезни. Приготовление мазков из лейкоконцентрата улучшает выявляемость.

Большинство больных обращаются за помощью в хроническую фазу инфекции, ког­да паразиты не выявляются в крови, а симптомы не позволяют поставить диагноз. В таком случае оправдывает себя серологическая диагностика. Наиболее надежным методом считается реакция связывания комплемента. Специфические анти­тела М можно обнаружить с помощью ИФА и ре­акции непрямой иммунофлюоресценции. Реакция непрямой иммунофлюоресценции — высокоточ­ный метод диагностики и может использоваться, чтобы отличить острую болезнь Шагаса (имеются антитела М) от хронической (имеются антитела только класса С). Другие инфекции (малярия, си­филис, лейшманиоз) могут послужить причиной ложноположительных результатов, поэтому реко­мендуется пользоваться минимум двумя независи­мыми методами серологического исследования.

Доступны и неиммунологические методы диаг­ностики. Если повторное исследование мазков крови дает отрицательный результат, можно при­бегнуть к заражению мыши. Применяется и ксенодиагностика: неинфицированному триатомовому клопу позволяют насытиться кровью больного; че­рез 30 мин исследуют содержимое кишечника кло­па; метод выявляет болезнь Шагаса в 100 % случаев. Для посева используют среду NN14. Разрабатыва­ются методы амплификации последовательностей ядерной ДНК и ДНК кинетопласта посредству ПЦР. Чувствительность ПЦР достигает 96%. с помощью ПЦР можно обнаружить единственного паразита в 20 мл крови. Также разрабатывается хемилюминесцентный ИФА; сообщалось о его высокой чувствительности и специфичности.

Лечение

Лечение болезни Шагаса ограничено двумя средствами: нифуртимокс и бензнидазол. Оба средства эффективны против трипомастиготов и амастиготов и использовались для эрадикации паразитов на острой стадии инфекции. Результаты были непостоянными и зависели от фазы болезни Шагаса, срок лечения, дозы, возраста и места про­исхождения больного. Оба препарата противопо­казаны беременным.

Наиболее широко применялся нифуртимокс но эффективен ли он при хронической болезни Шагаса, осталось невыясненным. Нифуртимокс участвует в мета­болизме углеводов паразита, блокируя синтез пировиноградной кислоты. Поскольку у трипаносомы име­ется недостаточность механизма обезвреживания свободных радикалов, она чувствительна к подоб­ным промежуточным продуктам обмена. Механизм действия нифуртимокса включает образование нитроредуктазами радикалов нитроанионов, ко­торые дают реакционно-способные промежуточ­ные продукты. Побочные эффекты нифуртимоксавключают слабость, отсутствие аппетита, желудоч­но-кишечные нарушения, тремор, эпилептические припадки и гемолиз.

Бензнидазол представляет собой производное нифуртимокса, которое может быть более эффек­тивным, чем нифуртимокс. Механизм действия бензнидазола более сложен, чем нифуртимокса. Бензнидазол тоже обладает выраженными побочными эффектами, которые включают сыпь, фотодерматит, периферический неврит, гранулоцитопению и тромбоцитопению.

Больным с хронической бессимптомной болез­нью Шагаса показан нифуртимокс или бензнидаол, независимо от их клинического статуса или времени, прошедшего от заражения. Наиболее выраженное действие оказывает бензнидазол. Пока неясно, следует ли назначать больным с нарушениями иммунитета рекомби­нантный ИФН-у.

Для лечения пытались использовать целый ряд препаратов. Было показано, что аллопуринол — средство, которое ингибирует гипоксантиоксидазу, — снижает паразитемию. В острую фазу аллопуринол бесполезен. Экспериментальные ис­пытания проходит множество других средств, на­правленных против новых мишеней.

Для лечения сердечной недостаточности и арит­мии, а также профилактики тромбоэмболий требу­ются диуретики, антиаритмические средства и ан­тикоагулянты. Лечение мегаколона хирургическое и симптоматическое. Лечение менингоэнцефалита тоже симптоматическое.

При несчастных случаях, если проникновение паразита, несомненно, произошло, немедленно на­чинают курс лечения длительностью 10-15 дней. На 15, 30 и 60-е сутки берут пробы крови, чтобы выявить сероконверсию.

Профилактика

Вакцина от болезни Шагаса или химиопрофи­лактика не разработана. К эффективным мерам по борьбе с переносчиками относятся обучение мест­ных жителей; использование пологов; применение инсектицидов, таких как диэлдрин или линдан; разрушение домов из саманного кирпича, в кото­рых находят убежище клопы. Ин­сектициды на основе синтетических пиретроидов помогают очистить жилище от переносчиков на 2 года и малотоксичны для человека. Кроме того, применяются краски, содержащие инсектициды. Разработка вакцины оказалась безуспешной. Хи­миопрофилактика нифуртимоксом или бензнидазолом рассматривается только в связи с несчаст­ными случаями в лабораториях. Поскольку имми­гранты могут разносить болезнь Шагаса в районы с низкой заболеваемостью, доноры крови из групп населения с высоким риском должны проходить серологическое исследование. К вероятно серопо­зитивным донорам относятся те, кто длительное время провел в регионах с высокой заболеваемо­стью. Отсев вероятно серопозитивных доноров с помощью опросников помогает снизить риск за­ражения.

Переливания крови в регионах с высокой за­болеваемостью представляют значительный риск. Для уничтожения паразитов в крови использо­вался генциановый фиолетовый — амфифильное катионное вещество, которое действует фотоди­намически. УФ-облучение крови, содержащей генциановый фиолетовый и аскорбат, приводит к образованию трипаноцидных свободных радика­лов и супероксидных анионов. Для уничтожения паразита в переливаемой крови также применялся мепакрин и мапротилин. Потенциальных доноров внутренних органов из регионов с высокой заболе­ваемостью необходимо подвергать обследованию; наличие антител к трипаносоме служит противопока­занием к донорству органов. Хотя трансплантация сердца при болезни Шагаса име­ла успех, необходимы дальнейшие исследования. В регионах с высокой заболеваемостью (Аргенти­на, Боливия, Бразилия, Уругвай, Парагвай и Чили) начата международная программа по искоренению передачи инфекции. Массовое обследование имми­грантов из регионов с высокой заболеваемостью может значительно снизить распространение ин­фекции.