Болезнь Гоше

Болезнь Гоше это болезнь лизосомального отложения гликолипидов, при которой глюкоцереброзид накапливается в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки, печени и костном мозге.

Причины

Это аутосомно-рецессивное нарушение, вызванное субнормаль­ной активностью гидролитического фермента глюкоцереброзидазы. С помощью современных техно­логий гены глюкоцереброзида были клонированы, в них выявлены мутации. При болезни Гоше все клетки тела дефицитны по активности глюкоцереброзида, но проявления болезни, не связанные с неврологическими нарушениями, обуслов­лены макрофагами с высоким содержанием гликолипидов.

Симптомы

К счастью, самые тяжелые формы болезни Гоше встречаются очень редко, а умеренные формы встречаются часто, особенно среди еврейского населения. Болезнь Гоше была разделена на клинические подгруппы. Тип 1-й — наиболее распространенная форма, взрослый или хронический тип, который составляет более 99% случаев. Это частое семейное заболевание у евреев ашкенази, другие типы наблюдаются во всех этнических группах. Оно определяется отсутствием неврологического поражения, у больных взрослых наблюдается накопление глюкоцереброзида в ретикулоэндотелиальной системе, что вызывает органомегалию, гиперспленизм, изменения конъюнктивы, пигментацию кожи и поражение опорно-двигательного аппарата. Эта патология имеет лучший прогноз, но может быть принята за ювенильный ревматоидный артрит.

У некоторых пациентов с 1-м типом болезни не наблюдается клинических проявлений или же они незначительны. В этих случаях состояние может быть определено только после исследования костного мозга по другой причине либо при обследовании больного по поводу умеренной тромбоцитопении.

Тип 2-й (инфантильный) — молниеносная форма с тяжелым поражением мозга и смертью в первые 18 месяцев жизни.

Тип 3-й (промежуточная, или ювенильная форма) начинается в раннем детстве и имеет многие признаки хронической формы с дисфункцией центральной нерв­ной системы или без нее.

Поражение скелета характерно для болезни 1-го типа и в меньшей степени 3-го типа, но не 2-го типа. Скелетно-мышечное вовлечение отмечается при взрос­лой и ювенильной формах, но оно редко бывает первым симптомом. У пациентов обычно выявляется увеличение лимфатических узлов, гепатоспленомегалия или признаки гиперсплелизма. Однако и на ранних этапах болезни могут появиться ревматические жалобы. Боль в области тазобедренного» коленного или плечевого сустава вызвана поражением смежной кости. У молодых людей наиболее частая жалоба — ноющая боль в области тазобедренного сустава или проксимального участка большеберцовой кости. Она может длиться несколько дней, но обычно рецидивирует. Другая жалоба — мучительная боль (костный кризис) в области бедренной и большеберцовой кости, болезненность, припухлость и эритема. Типична моноартикулярная дегенерация тазобедренного или коленного суста­ва, иногда возникает необъяснимый мигрирующий полиартрит. Костная боль с возрастом уменьшается. Другие скелетные изменения включают патологиче­ские переломы длинных костей, компрессию позвонков и остеонекроз головки бедренной, плечевой кости или проксимального участка большеберцовой кости. Остеонекроз развивается медленно или может появиться быстро с костным кри­зисом. За один раз эти кризисы обычно затрагивают только одну область кости. Поскольку острофазовые показатели и результаты сканирования кости обычно положительны, клиническая картина напоминает острый остеомиелит (псевдоо­стеомиелит). Хирургический дренаж в этих случаях обычно приводит к развитию инфекции и хроническому остеомиелиту. Из-за этой увеличенной восприимчиво­сти к инфекции рекомендуется консервативное ведение костной патологии.

Диагностика

На рентгенограммах выявляются распространенные бессимптомные обла­сти разрежения, очагового склероза и кортикального утолщения. Остеонекроз кости, особенно головок бедренных костей, и патологические переломы бедра и позвоночника являются самыми тяжелыми и деформирующими проявлениями болезни Гоше. Полагают, что поражение бедра служит «барометром» костных симптомов. Расширение дистального участка бедра с рентгенологической кар­тиной колбы Эрленмейера — частый признак, но возможно так же расширение большеберцовой и плечевой кости.

Когда появляются боли в костях или другие суставные симптомы, обычно отмечается повышение активности кислой фосфатазы и ангиотензинпревращающего фермента. Однако самый надежный метод диагностики болезни Гоше — определение активности глюкозидазы лейкоцитов. Диагноз подтверждается анализом материала, полученного при аспирации костного мозга на наличие клеток Гоше — гистиоцитов с большим содержанием липидов. Эти клетки не следует путать с шаровидными клетками при другой лизосомальной болезни накопления, болезни Краббе (галактоцереброзидоз). Однако гистологическая диагностика болезни Гоше не требуется, ее результаты могут вводить в заблуж­дение. Кроме того, биопсия кости не рекомендуется из-за риска вторичной инфекции. Пункционная биопсия печени для анализа на глюкоцереброзид может быть выполнена, но для тестирования глюкоцереброзидазы легче получить отмытые лейкоциты и экстракты культивируемых кожных фибробластов. Этот анализ может также использоваться для выявления гетерозиготных носителей.

Амниоцентез использовался для пренатального выявления больных эмбрионов. Когда диагноз установлен, членам семьи или предполагаемым родителям реко­мендуется провести генетическую консультацию. Хотя анализ фермента полезен для генетического скрининга, анализ ДНК с использованием полимеразной цеп­ной реакции намного более точен.

Лечение

До недавнего времени лечение болезни Гоше было главным образом симптома­тическим, основанным на контроле боли и инфекции. У взрослых спленэктомия способна контролировать гиперспленизм, но затем может ускориться развитие костной патологии. При болезни Гоше эффективны бисфосфонаты для лечения поражения костей. Интермиттирующее внутривенное введение памидроновой кислоты с приемом препаратов кальция внутрь эффективно при лечении неко­торых пациентов с болезнью Гоше 1-го типа с тяжелым поражением костей. Частичная спленэктомия была рекомендована как защита против постспленэктомической инфекции и для защиты печени и костей. Часто необходимы артропластика и эндопротезирование сустава, но при этой патологии расшатывание про­тезов происходит чаще, чем при других заболеваниях. При проведении операции возможно кровотечение.

После того, как был выпущен коммерческий препарат замещающего фермен­та, появился и модифицированный глюкоцереброзид (цередаз), эффективное, но дорогостоящее средство для лечения болезни Гоше, которое однако имеет свои ограничения. Периодические внутривенные вливания фермента в течение многих месяцев обычно приводят к регрессу симптомов болезни Гоше. Однако к альтернативам заместительной ферментной терапии относят сокращение суб­страта, активную терапию сайт-специфическими шаперонами и генную терапию. Последняя предусматривает использование ретровирусных векторных конструк­ций для переноса гена, кодирующего глюкоцереброзидазу гемопоэтические пред­шественники.